女神 调教
序论
PAM信号通路的过度激活与乳腺癌发生发展以及内分泌调节、CDK4/6遏制剂耐药密切关系1，2，靶向该通路的药物调节是当今逆转调节耐药和改善乳腺癌患者生涯预后的弱点冲突口。在PAM通路中，中心节点AKT饰演着垂危脚色，因此，以AKT为靶点的药物研发是现时磋议的热门。其中Capivasertib（卡匹色替）卓著重围，成为了群众首个获批的AKT遏制剂。基于此，医脉通特邀广东省东说念主民病院廖宁素质揭秘PAM信号通路，深切探讨AKT遏制剂Capivasertib（卡匹色替）作用机制，贯通其在Post-CDK4/6遏制剂二线调节计谋中脱颖而出的垂危原因。
揭秘PAM信号通路，以及弱点弱点AKT的调换机制
PAM信号通路参与调控细胞的多个弱点生物学进程，如细胞增殖、凋一火、血管生成和葡萄糖代谢等2-4。当该通路因PIK3CA/AKT1/PTEN变异等基因突变或其他成分导致尽头激活时，可能导致细胞失去对增殖和存活的正常鸿沟，进而促进乳腺癌的发生发展和改造，影响患者的长久生涯和疾病复发风险，带来不良预后5-7。PIK3CA/AKT1/PTEN变异在乳腺癌中的发生率较高，可达50%8。
AKT是PAM信号通路的中心弱点节点，其上游信号分子是PI3K，卑鄙效应分子为mTOR1。当上游PI3K激活后，可将磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）转动为磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）2，9，并运转PDK1磷酸化AKT的Thr308位点，加之mTORC2磷酸化AKT的Ser473位点，可导致AKT完全活化，从而触发卑鄙的信号传导2，9。AKT是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，共包含AKT1，AKT2和AKT3三种亚型9。AKT各亚型可通过磷酸化特定的底物，对细胞的多种功能进行调换9。在正常细胞中，一朝AKT被激活，可通过磷酸化一系列底物（BAD、IKKα、FOXO、MDM2、CHK1、p21、p27、GSK-3和TSC2等）来调控细胞内的多种生物进程，以松手促进基本的细胞功能，如生涯、增殖、孕育和朝三暮四10。
而在癌细胞中，PI3K、PTEN卵白磷酸酶、AKT和/或其他原癌基因的突变等可引起AKT过抒发，加多对卑鄙底物的磷酸化，遏制BAD、FOXO、CHK1、p21、p27、GSK3和TSC2的活性，以及加多IKKα、MDM2的活性，从而促进癌细胞的存活和增殖10。
图 AKT在正常细胞（A）和癌细胞（B）中的调换机制10
磋议标明，PAM信号通路与雌激素受体（ER）信号通路存在互相作用，这使得在雌激素枯竭的情况下也能寥寂激活ERα，因此可使乳腺癌细胞符合雌激素洗劫，从而导致内分泌调节耐药；另一方面，PAM通路激活可使Rb卵白磷酸化，导致Rb卵白失活，加多细胞周期卵白D1的抒发水平，同期激活CDK4和CDK6卵白抒发，进而促进细胞周期从G1期进展到S期，使得肿瘤增殖执续加快，不再受CDK4/6遏制剂鸿沟，从而导致对CDK4/6遏制剂耐药11，12。
详尽来看，以上素雅的调控机制使得AKT在正常细胞生理进程、乳腺癌发生发展、乳腺癌内分泌调节及CDK4/6遏制剂耐药中饰演着弱点脚色，同期也使其成为抗肿瘤药物建树的垂危靶点。
First-in-class AKT遏制剂Capivasertib（卡匹色替）作用机制独到，靶向东说念主群平日
诚然AKT是PAM通路中的“矿藏靶点”，但是由于AKT遏制剂作用机制复杂，影响成分广阔，其研发进展并不堪利。自AKT发现于今30年，群众仅有阿斯利康研发的Capivasertib（卡匹色替）奏效获批上市。这一款“First-in-class”的泛AKT遏制剂大略遏制三种AKT异构体，从而遏制卑鄙AKT底物的磷酸化。磋议标明，其对AKT1、2和3体外遏制的IC50离别为3、8和8nmo/L13。同期，该药物属于ATP-竞争性遏制剂，具有仅作用于活化的AKT、不遏制非磷酸化无活性AKT的优点13，可平直作用于活化AKT的 ATP联接位点，与 ATP竞争性联接AKT，阻挠AKT对卑鄙底物的磷酸化14，从而灵验遏制肿瘤细胞的孕育和增殖，招架内分泌调节和CDK4/6遏制剂的耐药性。
值得一提的是，因AKT位于PAM通路的中心，是以Capivasertib（卡匹色替）可通过平直靶向该分子而阻断由PI3Kα催化亚基关系基因突变、上游信号通路的激活、AKT突变和PTEN变异或缺失导致的整条通路信号传导，因而大略袒护PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN变异的乳腺癌患者9，10，15，涵盖了平日的潜在调节东说念主群。
机制运转，Capivasertib（卡匹色替）展现超卓疗效和安全性
当今，群众首个获批的AKT遏制剂Capivasertib（卡匹色替）已展现出令东说念主立志的抗肿瘤疗效。其弱点性的CAPItello-291磋议16标明，在总东说念主群中，Capivasertib（卡匹色替）联接氟维司群调节组的PFS有统计学和临床意旨的显耀改善（7.2个月vs 3.6个月，口交做爱专题HR=0.60，P<0.001），何况可显耀栽培PIK3CA/AKT1/PTEN变异东说念主群的PFS获益（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，p< 0.001）。该调节效果与Capivasertib（卡匹色替）既不错阻断由PIK3CA突变导致的上游PI3K信号通路的激活，也可阻断AKT突变和PTEN变异或缺失导致的整条通路信号传导的作用机制密切关系。
咱们知说念，CDK4/6遏制剂联接内分泌调节是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线圭臬调节决策，而关于CDK4/6遏制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，当今尚无圭臬的后续调节决策。CAPItello-291磋议16是首个在多数CDK4/6遏制剂经治（约占70%）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，探索靶向联接内分泌调节计谋并取得阳性效果的大型III期临床磨练。该磋议指示，Capivasertib（卡匹色替）可为CDK4/6遏制剂经治乳腺癌患者提供有劲的调节选拔。除AKT遏制剂Capivasertib（卡匹色替）外，现时CDK4/6遏制剂经治后的潜在调节计谋还包括PI3K遏制剂、mTOR遏制剂和CDK4/6遏制剂跨线使用等。
然则，关于CDK4/6遏制剂经治患者，由于耐药性的存在，跨线使用换取作用机制的CDK4/6遏制剂可能无法灵验遏制肿瘤细胞的增殖，从而导致调节效果下跌。首个针对 CDK4/6 遏制剂跨线调节的III期postMONARCH磋议17也袒露，CDK4/6遏制剂再挑战的中位无进展生涯期（mPFS）的都备获益仅为0.7个月。
针对PI3K遏制剂，其仅在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出疗效改善18，19，何况Inavolisib的III期INAVO120磋议仅纳入了4例CDK4/6遏制剂经治患者19，尚需要更多数据来复古其在二线调节中的利用；Alpelisib针对HR+/HER2-晚期乳腺癌二线调节的关系临床磋议则未纳入AKT1、PTEN变异或缺失的东说念主群18，具有一定局限性。且从机制来看，有磋议袒露，PI3K通路可通过表不雅遗传调控因子KMT2D调控乳腺癌ER依赖性转录20，是以当PI3K被遏制时，可能会激活KMT2D而增强ER活性，导致乳腺癌细胞对内分泌调节产生耐药性。此外，PTEN变异或缺失也会导致PI3Kα遏制剂的耐药性21。而mTOR遏制剂仅能遏制mTORC1过火卑鄙卵白质的活性，并不可遏制mTORC2，因此无法遏制整条通路，疗效有限22，23。
在疗效之外，Capivasertib（卡匹色替）在安全性方面的推崇亦令东说念主看护。CAPItello-291磋议斥逐袒露，AKT遏制剂Capivasertib（卡匹色替）激勉的最常见≥3级不良响应（AE）主要包括皮疹、泻肚和高血糖，恶心、疲钝、口腔炎等AE发生率较低16，总体安全性可管可控。天然，这种讲求的安全性在很猛进程上也收成于其独到的作用机制。Capivasertib（卡匹色替）可平直作用于AKT，幸免上游PI3K受到平日遏制导致的胰岛素代偿性分泌加多和胰岛素信号转导通路的失调，从而更精确地遏制PAM通路的过度激活，是以Capivasertib（卡匹色替）可减少对正常葡萄糖稳态调换进程的干豫，严重高血糖（≥3级）发生率较低16。该药物所致皮肤毒性、泻肚的发病机制可能与其影响皮肤细胞的增殖和分化，以及影响肠说念上皮细胞、肠说念黏膜功能关系，但磋议指示，Capivasertib（卡匹色替）引起的皮疹、泻肚达到3级或以上的发生率较低16，且在临床上较容易处理。
总而言之，AKT遏制剂Capivasertib（卡匹色替）在疗效及安全性方面均具有卓著的机制上风，并凭借为更平日的PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来安全、灵验的调节选拔，而在Post-CDK4/6遏制剂二线调节计谋中脱颖而出。当今，Capivasertib（卡匹色替）在国内的上市苦求已赢得受理，服气其改日利用将进一步促使临床愈加疼爱PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，有望鼓励PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测在临床履行中的利用和普及，从而助力乳腺癌调节朝着更精确、更个性化的标的发展。
表1 PAM通路遏制剂疗效及安全性16，18，19，24，25
小结
总体而言，AKT遏制剂平直作用于AKT分子，这种精确的靶向作用不错更灵验地阻断PAM通路，为AKT遏制剂的超卓疗效和安全性提供了垂危的分子机制基础。当今，Capivasertib（卡匹色替）是First-in-class的AKT遏制剂，其在AKT药物研发的历史上具有垂危的里程碑意旨，同期也具有独树一帜的机制上风，为其超卓的疗效和安全性奠定了基础。该药物可破解内分泌调节、CDK4/6遏制剂耐药困难，显耀改善PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后，开启Post-CDK4/6遏制剂二线调节新形态。瞻望改日，咱们也服气通过尽早检测这些靶点的变异情况，还可进一步斥逐预后的分层处置，引颈精确调节的新时间。
大家简介
- 廖宁 素质 -
医学博士，素质，博士生导师
广东省东说念主民病院外科乳腺科行政主任
好意思国肿瘤外科大夫协会（SSO）海外理事会理事
海外前线淋取悦协会（ISNS）海外理事会理事
好意思国NCCN乳腺癌指南（华文版）大家构成员
国度卫生健康委员会医政司《乳腺癌调节循序》编写构成员
国度卫生健康委员会《乳腺癌会诊指南》大家构成员
国度卫生健康委员会合理用药大家委员会《肿瘤药物组》大家构成员
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剪辑：Tina
审校：Max
排版：Yian
实施：Uni
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